对于口咽癌，你知道多少？带你全面了解什么是口咽癌？通常所说的口咽癌是指发生于口咽部的鳞状细胞癌。口咽包括：腭扁桃体、咽壁、软腭及舌根四个亚解剖部位。口咽癌中90%是鳞状细胞癌，但也有其他少见类型，如：淋巴瘤、腺癌、小唾液腺癌、肉瘤、黑色素瘤等。口咽癌发病率高吗？全球癌症统计显示：口咽癌发病率为1.6/10万，约占全身恶性肿瘤的0.5%。据国内一项318例口咽癌临床资料分析扁桃体咽壁区癌最多，约占51.3%，舌根癌次之，约占34.0%，软腭-悬雍垂癌最少，约15.0%[1]。口咽癌发病与什么有关？口咽癌根据发病因素不同可以分为两大类：一类是由于长期吸烟、酗酒导致，另一类是由于人乳头瘤病毒(humanpapilomavirus，HPV)长期感染导致。烟酒相关口咽癌发病除了与长期吸烟及酗酒有关，其他还包括嚼槟榔或戴着不合适的义齿等都会使口腔黏膜反复损伤、充血、增生，口腔黏膜细胞的反复损伤、增生，使细胞核的代谢逐渐增加，整个细胞增殖周期中的G期细胞不断进入S期(DNA合成期)，促使S期细胞数增加。经过几年、十几年这些损伤使组织细胞内DNA上的基因反复断裂、重组(重新组合之意)，导致基因突变，形成癌症。HPV相关口咽癌为性传播方式。主要危险因素为性行为方式和性传播疾病史。HPV感染与第一次性交年龄、第一次口交年龄、阴交伙伴数量、口交伙伴数量、随意性交史及性传播疾病史正相关，而与阴交时避孕套的使用次数及口交时防护物使用次数与HPV感染负相关。什么是人乳头瘤病毒（HPV）？如何导致肿瘤发病？人乳头状瘤病毒是双链环状DNA病毒。HPV有超过150种亚型或株，其中11种亚型归类为高风险诱发恶性肿瘤的潜能。16、18、31、和33亚型个是最常见的4种高危型。HPV阳性口咽癌90%以上为HPV16亚型的感染导致。口咽癌的发病是由于多个基因与环境相互作用导致口腔粘膜上皮逐步获得恶性表型的复杂过程。HPV感染正常的口咽粘膜上皮后，病毒DNA整合到宿主细胞DNA中，使病毒癌基因扩增。HPV-16/18编码的E6和E7致癌蛋白是主要致癌蛋白，分别通过p14ARF-mdm2-p53和p16INK4a-CDK4、CDK6-pRb信号转导通路作用于肿瘤抑制因子p53和pRb，抑制了它们的细胞凋亡作用，引起细胞周期的调节异常和使正常组织细胞转化为恶性细胞。口咽癌早期都什么临床症状？据相关文献报道临床首发症状主要为间断性咽部疼痛约占40%，其他包括颈部肿块22%，咽部异物感20%，口腔黏膜溃疡15%。但促使患者就诊的症状多为颈部肿块约35%，咽部疼痛25%，口腔黏膜溃疡11.0%，口腔新生物10%，吞咽不畅或困难5%等[1]。患者就诊时颈部触诊发现淋巴结肿大约占58.5%。由此可见，导致很多患者就医的最多原因是颈部肿块，而此时已多为肿瘤中-晚期，肿瘤的治疗效果大打折扣。因此有不明原因持续咽部不适，病程超过1个月，及时就诊。以期早期发现，早期诊断，早期治疗。口咽癌如何治疗？口咽癌和其他恶性肿瘤一样，强调综合治疗。HPV阳性口咽鳞癌对于放化疗更加敏感，且预后明显好于HPV阴性口咽鳞癌HPV阳性口咽鳞癌患者5年总生存明显优于HPV阴性者（79%比46%）。2008年，Worden等[2]最先报道一项关于口咽鳞癌前瞻性分组临床试验，该研究通过诱导化疗进行病例筛选，对诱导化疗达部分缓解或全部缓解病人则接受同步放化疗，而对诱导化疗不敏感病例则接受外科手术切除并联合术后放疗。该研究结果表明，HPV阳性口咽鳞癌较HPV阴性对于诱导化疗更加敏感（92.6%比66.7%），同时对放疗也敏感（88.9%比46.7%）。根据上述两项前瞻性临床试验发现：HPV阳性口咽鳞癌患者对于放化疗较为敏感，预后相对较好。HPV阴性口咽鳞癌患者效果明显差于HPV阳性患者，HPV阴性口咽鳞癌患者2年总生存率为77%、3年总生存为57%，5年总生存为26%，中位生存期为20.9个月。2010年，Lassen等[3]报道247例HPV阴性口咽鳞癌患者前瞻性随即分组试验，结果表明同步放化疗组比单纯放疗5年总生存有明显提高（40%比26%）。Jo等[4]人报道10例HPV阴性口咽鳞癌给予诱导化疗联合外科手术及术后同步放化疗治疗方案，取得较好疗效，5年生存率60%。由于HPV阴性口咽鳞癌患者，对于放疗及放化疗敏感性相对较差，治疗失败主要原因为局部复发（局部肿瘤复发，约占全部因肿瘤导致死亡病例66%。早期的外科手术介入不仅可以使更多HPV阴性患者尽早获益，降低局部复发率，提高生存率，还可以降低外科手术严重并发症的发生率。目前多数学者已经认可积极治疗方案可以使HPV阴性口咽鳞癌更多获益。口咽癌现在有什么新的治疗新进展吗？经口入路机器人微创手术（transoralroboticsurgery，TORS）是近十几年外科主要新进展。机器人手术系统经历了伊索系统（AESOP，1994年）、宙斯系统（Zeus，1999年）、达芬奇系统（DaVinci，2000年）3代的发展。达芬奇机器人手术系统是美国食品和药物管理局（FDA）批准的第1个可在手术室使用的机器人手术系统，也是目前世界上最成熟、应用最广泛的机器人手术系统。达芬奇机器人手术系统结合了开放手术与腔镜手术的优点，已广泛应用于心脏外科、妇产科、泌尿外科、头颈外科和普通外科手术中。达芬奇手术机器人主要由3个部分组成：1、医生控制系统；2、三维成像视频影像平台；3、机械臂，摄像臂和手术器械组成移动平台。实施手术时主刀医师不与病人直接接触，通过三维视觉系统和动作定标系统操作控制，由机械臂以及手术器械模拟完成医生的技术动作和手术操作。目前最新型号的外科手术机器人daVinciXi已于2014年推出，其最大的特点就是其四个微创手术刀的设计，并且可旋转支架的设计能够使其旋转到身体的任何部位；daVinciXi上配置的内窥镜探测体内影像更为清晰并且3D立体高清成像效果更为出色。并且daVinciXi上所配置的内窥镜还可以拆卸附件到任何微创手术刀上，使得外科医生的手术区域更大并且手术灵活性更高。经口入路机器人微创手术治疗口咽癌效果如何？2015年deAlmeidaJR等[5]报道入组的410名患者中，364名（88.8%）为口咽癌患者，术后辅助治疗有338名，其中106名（31.3）仅接受放射治疗，72名（21.3%）接受了放疗联合化疗。同时行颈部淋巴结清扫的占323例（8.8%）。平均随访时间是20个月。在这410名患者中，局部复发、区域淋巴结复发和远处转移的分别有18例（4.4%）、15例（3.7%）和10例（2.4%）。17例死于该疾病，13例死于其他原因。2年局部区域控制率为91.8%，疾病特异性存活率为94.5%，而总体生存率为91%。多因素分析显示女性患者以及扁桃体肿瘤患者接受手术后生存率显著提高。从短期随访来看，TORS联合放化疗手术治疗效果还是十分令人鼓舞的。哪些因素影响口咽癌患者预后有研究[6]显示影响口咽癌的独立预后因素包括：HPV感染状态（P<0.001）、吸烟（P=0.002）、临床分期（N分期，P=0.03；T分期P=0.05）及发病年龄（P=0.03），其中影响预后最重要因素为HPV感染状态和吸烟量。国内相关研究显示经性别、酗酒史和放疗治疗的剂量也是影响肿瘤预后的重要因素[1]。References[1]张永侠,张彬,高黎,徐震纲,唐平章.口咽鳞状细胞癌318例临床分析.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志.2013.48(5):398-404.[2]WordenFP,KumarB,LeeJS,etal.Chemoselectionasastrategyfororganpreservationinadvancedoropharynxcancer:responseandsurvivalpositivelyassociatedwithHPV16copynumber.JClinOncol.2008.26(19):3138-46.[3]LassenP,EriksenJG,Hamilton-DutoitS,TrammT,AlsnerJ,OvergaardJ.EffectofHPV-associatedp16INK4Aexpressiononresponsetoradiotherapyandsurvivalinsquamouscellcarcinomaoftheheadandneck.JClinOncol.2009.27(12):1992-8.[4]JoS,JuhaszA,ZhangK,etal.HumanpapillomavirusinfectionasaprognosticfactorinoropharyngealsquamouscellcarcinomastreatedinaprospectivephaseIIclinicaltrial.AnticancerRes.2009.29(5):1467-74.[5]deAlmeidaJR,LiR,MagnusonJS,etal.OncologicOutcomesAfterTransoralRoboticSurgery:AMulti-institutionalStudy.JAMAOtolaryngolHeadNeckSurg.2015.141(12):1043-1051.[6]AngKK,HarrisJ,WheelerR,etal.Humanpapillomavirusandsurvivalofpatientswithoropharyngealcancer.NEnglJMed.2010.363(1):24-35.

皮肤上的特殊“胎记”——警惕神经纤维瘤病曾经在门诊遇到一个前胸、后背皮肤上大片棕褐色色斑的病人，因为颈部长了包块前来就诊。病人自述身上这些色斑是“胎记”，打记事时就有，伴随的还有上肢、躯干散在分布的皮下结节。实际上，有类似表现的病人时而会遇到。作为接诊医生，这时我们需要警惕一种罕见的遗传病——神经纤维瘤病（Neurofibromatosis,NF）。该病是由于神经嵴细胞分化异常所导致的多系统、多器官损害性疾病，也是人类神经系统的遗传病之一。根据表型特征和致病基因的不同，可分为I型（NF-1）和II型（NF-2）两类。NF-1是以周围脊神经和皮肤病变为主，主要特征为皮肤牛奶咖啡斑（也就是病人常说的“胎记”）和周围神经多发性神经纤维瘤（见下图），由位于17号染色体的NF1基因突变致病。NF-2主要累及中枢神经系统（听神经、脑膜、脊髓等），最明显的特征是双侧听神经瘤，同时可合并多发性脑膜瘤、室管膜瘤、其它脑神经及脊神经的神经鞘瘤，因此又称为中枢型神经纤维瘤病，由位于22号染色体长臂的抑癌基因NF2突变导致。相较NF-2来说，NF-1的牛奶咖啡斑更明显，周围神经的占位（如颈部、咽旁、腹腔等处）更多见。就拿前面提到的病人来说，颈部的包块在超声和影像检查上怀疑神经鞘瘤，高度提示这很可能是一位NF-1的患者。NF虽然属于良性肿瘤，却往往因受累部位广泛、局部压迫症状明显而产生严重的临床后果，一般主张外科切除。但是，手术不可能清除全身全部病灶（数量多、分布散在、发展慢、常累及深部组织），亦无法阻止新病灶的形成，目前人们正在积极开发靶向药物，尝试内科治疗。在诊断方面，由于这是一种罕见的遗传病，不为人们所熟知，很多患者把自己身上的牛奶咖啡斑当作大片的胎记，未能及时就诊，加上医生缺乏对该病的认识，临床上常出现漏诊、误诊。近年来，随着分子诊断技术的不断进步，高通量测序的广泛应用，通过抽取患者静脉血提取DNA，利用基因芯片突变检测，可以准确地发现致病基因NF1或NF2的突变，实现早期诊断。

正确认识化疗的毒副反应对于接受化疗的患者来说，除了化疗的疗效是最受关注的之外，化疗所带来的毒副反应是患者最为关心的话题。谈起化疗，很多人对于化疗的认识仍然停留在十几年前的状态，或者各种电视剧里演的那样，认为化疗后患者会剧烈呕吐，消瘦，折磨的不成人形。因此对化疗存在排斥和拒绝。但是近些年来随着纳米技术的进步，随着很多蛋白结合型的化疗药获批临床应用，化疗药的毒副反应也越来越轻，很多患者甚至完全没有恶心呕吐情况的出现。化疗药物也称细胞毒药物，除了杀伤肿瘤细胞之外，对正常人的人体组织及器官都会有一定的损伤。化疗的毒副反应主要分为血液性毒性和非血液性毒性两大方面。血液性毒性，主要表现为骨髓抑制：白细胞、血小板、血红蛋白等下降。非血液性毒性主要表现为以下几个方面：1、消化道反应：恶心，呕吐，腹泻，口腔黏膜炎，腹泻。2、肺毒性：发生率约为3‰左右，临床表现多种多样常有干咳，呼吸困难，疲乏，进行性加重很快出现发绀，静息下呼吸困难，低氧血症等等。3、心脏毒性：主要表现为心肌缺血，心律失常等，常见药物如蒽环类、紫杉类。4、神经毒性：急性中枢毒性可表现为脑膜炎，慢性有脑白质病变，记忆力下降；外周神经毒性表现为末梢神经如四肢及口周的麻木，感觉障碍，肌肉疼痛，痉挛等。怎样把化疗对机体的伤害减到最小呢？1、首先营养支持治疗是最为重要的一环：化疗均可导致厌食、恶心、呕吐等消化道反应，造成营养丢失，补充不足，当患者出现营养不良时，应尽早给予支持治疗，根据患者情况选择适当的方式：口服，肠内营养，肠外营养等。合理的饮食十分重要，要摄入充足的热量和蛋白质，食用富含维生素的蔬菜和水果，少食多餐。2、止吐治疗，高选择性的5-羟色胺3受体拮抗剂在预防和治疗化疗引起的急性呕吐方案有效率高，耐受性好的特点，已成为治疗急性呕吐的常用药物，对延迟性呕吐，联合应用胃复安和皮质激素亦有良好的效果。3、集落刺激因子，能有效缩短粒细胞减少症的持续时间。4、癌性疼痛严重影响到患者生活质量，按照WHO提出的三阶梯止痛治疗原则，单独或联合使用阿司匹林、可待因、吗啡等药物。总之，随着人类基因学和药理学的发展，新药物的不断问世，个体化治疗模式的推进，“化疗”不再是令患者和家属恐惧的代名词，肿瘤患者在化疗期间的生活质量越来越好，肿瘤患者的生存也会得到逐步改善。

升白针到底该不该打肿瘤患者化疗效果虽好，但常会引起一些副作用，常见的副作用为骨髓抑制。骨髓抑制是指骨髓中的血细胞前体的活性下降，外周血中的血细胞数目减少，最明显的表现为白细胞数量的降低。白细胞就像人体与疾病抗争的卫士，一旦白细胞数量减少，抵御病原体的能力变差，我们的免疫系统将会受到一定的危害。“升白针”通过刺激骨髓造血细胞，加速生成白细胞，维持我们的免疫系统功能。由于促进骨髓造血后很多患者会出现骨关节的疼痛，使得很多患者对于打升白针都心存芥蒂。在这里，解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科的张欣欣教授进一下患者关心的问题接受了我们的采访。一、一定要靠升白针提升白细胞？不同的化疗药物有不同骨髓抑制能力，如果化疗药本身较弱，白细胞稍微降低一些，绝大多数患者都可以在14-21天后逐渐恢复到正常水平。但如果化疗药杀白细胞能力强（如多西紫杉醇，剂量密度蒽环方案），短时间内白细胞数量大幅度减少，就需要求助升白针了。虽说有升高白细胞的饮食、中药，但通过这些方法不能立竿见影，对轻度白细胞降低还是可行，但白细胞严重下降时，拒绝升白针对人体是非常危险的。因此，是否需要打升白针，应该区分不同程度骨髓毒性的药物，密切监测血象，尤其是白细胞，遵医嘱执行才是正确做法。二、不打升白针而期待身体自行恢复可以吗？张欣欣主任说：一个化疗周期完成后，如果患者出现了较为严重的骨髓抑制，为了避免下一周期再次出现严重的骨髓抑制而危及生命，我们会在下一个周期对患者进行减量治疗。化疗剂量减少过多直接会影响患者的治疗效果，还容易诱导形成肿瘤耐药。因此，针对一些既往曾出现较重骨髓移植的患者，在治疗过程中我们甚至会预防性的应用升白针防止严重骨髓移植的发生。三、升白针会提前透支白细胞吗？有人担心，打了升白针相当于提前透支我们体内的白细胞，毕竟人体内的白细胞数量虽然丰富，但也不是无穷无尽的。白细胞寿命很短，平均7~14天就会进行一次新陈代谢，这意味着1年能够成长26~52代白细胞，人一辈子（按80岁算）会生成2000~4000代白细胞。化疗期间通过打升白针，只是加速获得几代的白细胞，对总体而言仍然微不足道。因此，升白针并不会提前透支白细胞。

化疗药物敏感性检测——精准医疗张欣欣相同的化疗药物，同类恶性肿瘤患者的敏感性却不同。迄今为止化疗仍是治疗恶性肿瘤的主要方法之一。那么这种差异是怎样造成的呢？通常包括以下四点：基因表达水平，基因突变，表观遗传，机体微环境，同时也可以称之为：肿瘤的异质性。由于肿瘤的异质性，同一临床分期或病理分型的患者，选择相同化疗方案获得的疗效并非预期的结果。另外，临床上仅凭经验化疗容易产生不同程度的毒副作用，增加耐药性和不必要的经济负担。所以，极有必要对抗肿瘤药物的敏感性进行准确地预测,以提高抗肿瘤药物的响应率。2015年1月底，美国总统奥巴马提出——精准医疗计划（PrecisionMedicineInitiative），后被科技部和卫计委列入“十三五”重大科研专项。精准医疗可以精准的指导诊断和治疗。化疗药物敏感性检测是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于人群进行生物标记物的分析与鉴定，可帮助临床医师及患者精确找到疾病治疗的靶点，科学地预测药物的疗效和副作用量体裁衣地为其制定最佳的治疗方案。根据日本抗癌药适应研究会统计，1101例患者的抗癌药敏感性试验确诊率为74%；真阴性率高达93%，即敏感性试验判定无效的药物，90%以上无效；真阳性率为46.6%，即用敏感性试验选择的药物，近一半临床有效。我科目前所进行的药物敏感性检测，真阳性率可达85.2%。患者：张**，19岁，青少年女性，颈部巨大胚胎型横纹肌肉瘤，于2017年9月7日收入我科。该患者在外院给予标准化疗方案及放疗后症状无改善，且病情进展，因患者肿瘤侵犯范围大，故采取精准治疗模式，通过基因检测寻找药物的敏感点及相应靶点，显示：曲妥珠单抗靶向药物及氟尿嘧啶，疗效好。遂给予诱导化疗+同步放化疗：氟尿嘧啶，d1~5，5周期；曲妥珠单抗，120mg/次，15次，结合放疗，从而达到根治性治疗，颈部包块完全消失。