世界首富、特斯拉CEO埃隆·马斯克曾在其社交平台X上透露，他正在使用礼来公司的Mounjaro（美版替尔泊肽）来减肥。他发布了一张照片，他打扮成圣诞老人站在圣诞树旁，并配文“Ozempic（美版司美格鲁肽）圣诞老人”。马斯克随后在评论区留言写道，他用来减肥的药物不是Ozempic（美版司美格鲁肽），而是Mounjaro（美版替尔泊肽），Mounjaro减肥效果更好，副作用更小。今天我们就来介绍一下胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂——司美格鲁肽的前一代产品——利拉鲁肽、司美格鲁肽以及司美格鲁肽的后一代产品——替尔泊肽。此外，我们也介绍一下即将上市的国产药物——玛仕度肽。

药物的疗效根植于药物的作用机制。这四种药物的演进，清晰地展示了一条从“短效”到“长效”，从“独立作战”到“协同作战”的研发路径。

GLP-1类药物的起源可追溯至20世纪60年代，麻省总医院的Joel Habener教授团队在基因克隆研究中首次解析了胰高血糖素前体的编码基因序列。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的主要功能包括：在进食后，依据血糖水平，促进胰岛素分泌；抑制胰高血糖素（一种升糖激素）释放。此外，可以延缓胃排空，增加饱腹感，同时直接作用于大脑中枢，抑制食欲。这使得GLP-1类药物不仅能有效降糖，还能带来显著的减重效果。利拉鲁肽因为药物的作用时间较短，需要每日皮下注射一次，然而，司美格鲁肽因化学结构的改变，使其药物的作用时间延长，只需要每周皮下注射一次即可。这体现了药物作用时间从“短效”到“长效”的改变。

作为从“独立作战”到“协同作战”的转变，替尔泊肽则开创了新纪元，它是一种GIP/GLP-1双受体激动剂。除了激活GLP-1受体外，它还能激动葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体。GIP具有调控血糖，改善脂肪代谢的作用，同时也可以作用于中枢神经系统，进而抑制食欲，这些功能与GLP-1在调节血糖和能量平衡方面具有协同增效作用。正是这种双重机制，从而使替尔泊肽在降糖和减重效果上超越单纯GLP-1激动剂（利拉鲁肽和司美格鲁肽）的关键。

除了替尔泊肽，玛仕度肽是另一位备受期待的新秀，它是首个GLP-1/胰高血糖素（GCG）双受体激动剂，2025年6月正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制。胰高血糖素（GCG）的作用靶点在肝脏，通过作用于肝脏，可促进肝脏储存的糖分分解和代谢，提高基础代谢率，增加能量消耗，促进肝脏和脂肪组织中的脂肪分解，进而增加能量消耗。这一独特的组合拳，理论上可以在控制食欲的同时，进一步“燃烧”全身能量。

临床试验数据是评判药物优劣的“金标准”。下面我们将对比这四种药物在减轻体重方面的核心数据。

利拉鲁肽，以其减重所用的最高剂量（3.0mg/次，1/日），临床试验显示持续应用利拉鲁肽，去除安慰剂效应后的体重下降幅度约为5.4%（以160斤的患者为例，体重下降8.64斤），减重幅度达到5%以上的患者比例为64%；司美格鲁肽，以其减重所用的最高剂量（2.4mg/次，1/周），将减重效果提升至新的高度，在以中国人为主的超重或肥胖人群中进行的研究显示，去除安慰剂效应后，司美格鲁肽2.4mg在44周时的减重幅度可达8.5%（以160斤的患者为例，体重下降13.6斤），司美格鲁肽组85%的受试者减重幅度达到5%或以上；替尔泊肽，再次刷新纪录。在中国人群中进行的替尔泊肽减重效果研究中，去除安慰剂效应后，使用10-15mg替尔泊肽的减重幅度可达11.3%——15.1%（以160斤的患者为例，体重下降18.08——24.16斤），减重幅度达到5%以上的患者比例为85.8%-87.7%。在与司美格鲁肽的直接对比试验中，其减重效果也显著更优；玛仕度肽，以4mg、6mg的剂量分别治疗48周后，体重较基线百分比变化的均值分别为-12.05%、-14.84%（以160斤的患者为例，体重下降19.28斤、23.744斤），体重较基线降幅≥5%的受试者比例分别达73.5%、82.8%。这预示着玛仕度肽未来可能成为减重领域有力的竞争者。

从单靶点到双靶点，减重效果呈现出阶梯式增强的趋势。替尔泊肽目前在已上市药物中疗效领先，而新星玛仕度肽的早期的临床数据上显示出极其强劲的潜力。

所有药物理论上均存在副作用和不良反应，这四种药物最常见的不良反应都集中在胃肠道，如恶心、呕吐、腹泻和便秘，通常为轻至中度，并随着用药时间延长而减轻。此外，所有GLP-1类药物都存在一些罕见但严重的风险，包括急性胰腺炎、胆囊疾病、过敏、肾脏损伤风险等。此外，它们在药品说明书中都带有关于甲状腺C细胞肿瘤风险的“黑框警告”（基于啮齿类动物研究，在人类中的发病情况尚不明确）。

总结一下，利拉鲁肽作为先行者，开启了GLP-1 RA治疗的新时代，但每日注射和相对温和的疗效使其竞争力逐渐减弱。司美格鲁肽凭借每周一次的便利性、优异的疗效，成为当前市场的领导者。替尔泊肽作为首个上市的双靶点激动剂，以“王者”之姿刷新了降糖减重的疗效天花板，并展现出广阔的应用前景。玛仕度肽携带着独特的GLP-1/GCG双靶点机制和令人惊艳的早期临床数据，正以“挑战者”的姿态蓄势待发。